基于肠促胰素的血糖依靠：未来 50 年的发展

肠促糖原素（Incretin）是一类在食；也碳水化合；也微粒诱发下，由胃内激素酶合糖类泌的荷尔蒙，可通过有利于β酶的糖原岛素激素、依赖性α酶不适当的糖原升糖素激素、延缓胃排空及依赖性嗜睡等多个唯一可参予本体体温数学模型通气。

在基本上的十年中都，基于肠促糖原素的外科开刀毒本品，包含糖原高体温素样多肽 1（GLP-1）STAT低血糖和二多肽基多蛋氨酸（DPP-4）依赖性剂，更佳了对 2 型号心肌梗死癌症的总体管理机构。在此之前的外科开刀选取包含长效 GLP-1 STAT低血糖、GLP-1 抗病毒和为基础糖原岛素以比较简单比例组合的复合药剂以及皮下植入的可长年输注 GLP-1 STAT低血糖的微型号渗透到液压。

将会，施打或吸入 GLP-1 抗病毒有也许被选为想象。此外，施打促 GLP-1 激素剂如通过 G 酶胺STAT、氘法尼醇 X STAT（FXR）以及 G 酶胺胆汁酸抑制作用于STAT（TGR5）在此之前仍在深入研究并存阶段。

GLP-1 与其它循环系统荷尔蒙如 YY 多肽、糖原高体温素、胃泌素、依赖性促糖原岛素（GIP）、肠促糖原酶多肽、糖原泌素，心肌活性肠多肽（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶抑制作用于多肽（PACAP）的融合也许增大 GLP-1 提高体温和身型的effect。基于肠促糖原素外科开刀在其它科技领域的理应用于也受到日渐多的关注，如 1 型号心肌梗死癌症、糖代谢持续性、身型增大、多囊卵巢病症、非酒精性胆固醇性眼疾（NAFLD）和非酒精性胆固醇性肝炎（NASH）、甚至脑莫顿氏症病变等各个方面。

因此，在将会几年基于肠促糖原素的外科开刀也许十分局限于 2 型号心肌梗死癌症。这一段话是 Diabetologia 周报「将会 50 年」活动评论第四部中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原素外科开刀的「确和今生」

基于肠促糖原素外科开刀的蓬勃发展是降糖上新毒本品为基础深入研究颇为成功且不具代表性的例子。在化学；也质深入研究中都找到，施打和施打后糖原岛素激素的增大量相异，随后找到这一；也理现象的状况是肠促糖原素 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。深入研究者裂解和制备了这些多肽荷尔蒙并通过施打至 2 型号心肌梗死癌症病人，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 依赖性剂被认定为提高小分子 GLP-1 的有效唯一可。

那时候，有相异子类号的 DPP-4 依赖性剂可以运用于，尽管其骨架和毒药代动力学大大输异，但这些有机化合；也的毒药效学属性和医学大体上相像。各种 GLP-1 抗病毒已采用相异的加长模式（如交换、胆固醇酸侧链、配位胺大分子以及制备基于微球的缓效药剂）。

多半，GLP-1 抗病毒可以包含短效（主要掌控餐后体温）和长效（24 小时不具活性、主要掌控；也体温及减少餐后体温周期性）两种药剂。相异 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 依赖性剂的属性使得基于肠促糖原岛素的外科开刀颇为为个性化。

基于肠促糖原素外科开刀的脆弱性：在此之前必须看到的

GLP-1 STAT低血糖科技领域特别注意的蓬勃发展主要集中都在长效药剂（即每周或颇为短时间内静脉注射一次）和颇为加便捷的给毒药系统及静脉注射攒设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 STAT低血糖仍未被引进或位处医学试验车并存阶段。鉴于其外科开刀窗狭窄，度量为降糖实用性和胃胃副抑制作用相互间的平衡，相对于既有的有机化合；也，将会的长效 GLP-1 STAT低血糖大幅度提高治果而副抑制作用减少无论如何不太也许。

其它包含皮下植入的微型号渗透到液压，必须月份 6 个月或颇为短时间内囚禁艾塞那多肽。另外，有些第三世界有 GLP-1 抗病毒和为基础糖原岛素以比较简单比例复合的组合剂。这种复合药剂与个别有机化合；也相对于优势在于总体上能颇为好地掌控糖化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 STAT低血糖单毒药外科开刀恶心副抑制作用单单现叛将颇为低。

与整合长效有机化合；也/药剂的蓬勃发展趋势相对理应，更进一步探究其外科开刀前瞻性甚至短效 GLP-1 抗病毒对于掌控餐后体温也将被选为版块。将会有机化合；也的半衰期较短效药剂颇为短数 1 ~2 h，这些有机化合；也也许作为长效 GLP-1 STAT低血糖或抗病毒对为基础糖原岛素外科开刀的不足之处。短效 GLP-1 抗病毒的一个实用性是恶心和腹泻的单单现叛将颇为高。在此之前，一周一次的施打 DPP-4 依赖性剂也打算深入研究中都。

基于肠促糖原素外科开刀的脆弱性：在此之前还未看到的

给毒药的上新唯一可

施打 GLP-1 必须完全使体温恢复正常，且 GLP-1 抗病毒不具不强的降体温effect，但皮射仍不能使许多病化学；也质温恢复正常。经过DPP-4 依赖性剂外科开刀，HbA1c

其它给毒药工具包含：吸入药剂，但肺中都 GLP-1 的发散凋亡effect也许限制这种工具；口腔或肛门给毒药，基本上仍未大大探究，但不太也许在医学实践中都理应用于；GLP-1 直接踏入化学；也质循环系统（如腹腔或施打）的给毒药唯一可在将会也许能够更进一步探究。

减慢小分子 GLP-1 激素是将会特别探究的方式而。在此之前针对胃 L 酶 G 酶胺STAT（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而实际上必须掌控体温，但掌控体温有效的有机化合；也安全性输。其它选取包含碳水化合；也预负荷，主要是酶质糖类。事实上，节食中风小分子 GLP-1 浓度增大了约 5 – 10 倍，这浓烈支持诱发小分子 GLP-1 激素的理理应，但是在此之前还未找到很好的诱发 L 酶激素 GLP-1 的工具。

可以想象，在将会 50 年，基因外科开刀也许大幅提高一个广泛的医学理应用于程度。通过基因外科开刀理应用于，糖原高体温素原通过基因外科开刀理应用于（如利用腺病毒）转移到其它子类号的酶也许会导致小分子 GLP-1 激素增多。

GIP STAT低血糖和诱导剂

由于其必须减慢餐后诱发糖原岛素激素的生理抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖毒本品。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 型号心肌梗死癌症病人中都促糖原岛素激素抑制作用十分引人注意，甚至有报导 GIP 必须增大糖原高体温素程度。在高体温类似；也号中都，化学修饰的 GIP 抗病毒不具一定的降体温effect，但并并未在 2 型号心肌梗死癌症病人中都顺利进行试验中。

同时，在啮齿类类似；也号中都，GIP 诱导剂必须更佳糖原岛感性阻止身型增大蓬勃发展，但举例来说地，这类化；也也早已在心肌梗死癌症或身型增大病人中都顺利进行试验中。鉴于 GIP 在有利于糖原岛素激素和胆固醇沉积各个方面存有大多相反的effect，我们不能无疑 GIP STAT低血糖或诱导剂能发挥外科开刀抑制作用。

双/复合；也

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类荷尔蒙也有降糖抑制作用。在类似；也号中都，抑制作用于糖原高体温素STAT必须更佳身型增大和糖原岛素抵抗。虽然 GIP 和糖原高体温素在 2 型号心肌梗死癌症和身型增大病人中都的医学外科开刀中都无论如何并并未表现单单足够的迹象，但在不久的有朝一日这些荷尔蒙与 GLP-1 联用也许被选为一种取而代之外科开刀方式而。通过产生复合多肽，各种STAT可以复合；也抑制作用于或阻绝。如胃泌酸通气素不数能抑制作用于 GLP-1 也能抑制作用于糖原高体温素STAT。复合多肽的裂解使毒本品对相异STAT的亲和最优化。

三重低血糖可抑制作用于 GLP-1、GIP 和糖原高体温素STAT。实际上来说，联合多肽的抑制作用理应该不俗，然而，由于生；也体荷尔蒙抑制作用的具体性以及每种多肽副抑制作用的类比，调整复合多肽骨架使身型和体温掌控大幅提高最佳实用性仍不具一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是医学前深入研究向医学深入研究的并存，由于存有；也种的输异，在化学；也质中都能够调整与相异STAT亲和相互间的平衡以大幅提高最佳实用性。

来自胃的其它毒本品外科开刀靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为关键的不具肠促糖原素抑制作用的荷尔蒙，其它胃来源的微粒也参予了糖和热量数学模型通气，从而被选为将会的外科开刀靶标。如来源于 L 酶的荷尔蒙多肽 YY（PYY）不具不强的依赖性嗜睡的effect，也许为外科开刀身型增大和 2 型号心肌梗死癌症获取另外的唯一可。相反，由胃ε酶激素的GABA，必须有利于饥渴。

因此，诱导GABA的抑制作用也许被选为提高身型的有效方式而。其他循环系统荷尔蒙，如胃泌素、糖原泌素、胆囊收缩素、心肌活性肠多肽以及下丘脑腺苷酸环化酶抑制作用于多肽在生理浓度下可以诱发糖原岛素激素。因此，实际上这些荷尔蒙可以用于 2 型号心肌梗死癌症的外科开刀。

特别注意有深入研究表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增大和体温更佳有关，也许是通过抑制胃内激素 L 酶的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用。因此，这些STAT也也许被选为通过增大 GLP-1 的激素大幅提高外科开刀旨在的潜在靶标。就此，日渐多的迹象表明胃芽孢的改变必须严重影响糖原岛感性和代谢。因此，通气胃细菌的组成也也许被选为将会 2 型号心肌梗死癌症的外科开刀方式而。

从节食开刀外科开刀经验中都找到的毒本品外科开刀方式而

有大量 2 型号心肌梗死癌症病人通过外科开刀使心肌梗死癌症消除，因此，有眼科医生提单单外科开刀可以作为 2 型号心肌梗死癌症病人甚至一些自我中心身型增大病人的有利的外科开刀方式而。但顾及介入外科开刀营寨开刀期的死亡叛将安全性、吸收所致及其它肝硬化，我们不可否认在将会 50 年节食开刀将之后蓬勃发展被选为一种广泛理应用于外科开刀大工具。然而，在此之前的节食开刀必须指导在此之后的深入研究，即遗传；也质术后体内的的荷尔蒙愈演愈烈变化情况的毒本品外科开刀方式而。

到在此之前为止，深入研究重点在于肠促糖原素 GIP 和 GLP-1。探究节食中风心肌梗死癌症消除的前提也许有助具体其它潜在的保守外科开刀方式而的因素。这些前提包含循环系统荷尔蒙激素的改变、胃胃吸收和胆汁酸激素以及胃芽孢的愈演愈烈变化。此外，胃激素的STAT，如成纤维酶介素 19 和 21，也许抑制节食中风体温的更佳。运用于毒药理学工具找到开刀导致其它因子的愈演愈烈变化也许会更进一步试图更佳体温和身型。

基于肠促糖原素外科开刀的安全问题

关于诱导心动过速（数 GLP-1 STAT低血糖）的长年安全性，愈演愈烈糖原腺炎、糖原腺癌、膀胱癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜心律不整（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在安全性仅有上新闻报道。然而，在这各个方面样本就此仍标示出单单良好的安全性收益比。

基于肠促糖原素外科开刀的将会预防性

在此之前，基于肠促糖原素的外科开刀主要局限于 2 型号心肌梗死癌症，但各种深入研究仍未标示出单单这些毒本品在其它预防性各个方面有颇为为空旷的脆弱性。基于肠促糖原素外科开刀将会的一个确切预防性为糖耐量毁损（IGT）或；也体温毁损（IFG）。仅有上新闻报道对于身型增大和糖代谢毁损的一些人，GLP-1 STAT低血糖必须预防心肌梗死癌症的愈演愈烈，外科开刀时间数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车指引 DPP-4 依赖性剂对糖代谢紊乱的生；也体有潜在的更更进一步。但 IFG 或 IGT 并并未称得上为真正的癌症，因而也并未基本上的毒本品外科开刀指征，这也是这类一些人毒本品外科开刀的主要致使。鉴于心肌梗死癌症和 IFG/IGT 的度量大大主观，这种较也就是说的分类法工具在将会能够反思。

妊娠期心肌梗死癌症病史的男士、多囊卵巢病症男士、其它 2 型号心肌梗死癌症的高危一些人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促糖原素外科开刀中都得利。

在此之前，身型增大的愈演愈烈和流行仍未大幅提高了疾病的程度。GLP-1 STAT低血糖特别注意在大多第三世界被审批用于外科开刀身型增大，在此之后也有颇为多这各个方面的理应用于。GLP-1 STAT低血糖既有的血糖和药品号能否提高身型将证明其为身型增大的终身外科开刀工具。这种外科开刀的潜在更更进一步（长年身型提高、阻止心肌梗死癌症和心肌梗死癌症肝硬化包含心肌梗死事件）需在大型号医学实验中都更进一步验证。但癌症早期的一些人表现单单的更更进一步也许十分在末期组织重击仍未蓬勃发展到不可逆转时单单现。

特别注意的一些深入研究表明，可以作为 1 型号心肌梗死癌症病人糖原岛素外科开刀的辅助外科开刀更佳病化学；也质温掌控。这种联合外科开刀在将会 50 年前提必须之后运用于还将远大于在其它各个方面前提大大改进，如免疫外科开刀或闭环糖原岛素给毒药系统。

基于肠促糖原素外科开刀的各种心肌梗死故事情节的深入研究在此之前打算顺利进行。如果这些深入研究结果标示出有心肌梗死各个方面的得利，即使体温并未引人注意输异，基于肠促糖原素的毒本品也许在心肌梗死外科开刀中都理应用于广泛。然而，到在此之前为止已将的心肌梗死故事情节试验车未标示出单单 DPP-4 依赖性剂有引人注意的瓣膜庇护所抑制作用，大多状况也许是深入研究设计、病人选取和试验车周期的局限。长年外科开刀或 GLP-1 抗病毒前提也表现如此今日还尚不确切。

就此，脑莫顿氏症病变将会也许被选为基于肠促糖原素外科开刀的一个预防性。大量的深入研究属实，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他脑莫顿氏症癌症的类似；也号中都活体和新功能受益更佳。特别注意，也有上新闻报道莫顿病病人的记忆和运动障碍也大大更佳，从而指引基于肠促糖原素疗法在这一科技领域的外科开刀前瞻性。

如何更进一步提高肠促糖原素科技领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次认定为糖原岛素促泌剂已基本上 30 年。许多生；也化学的认识到和外科开刀工具来自于一些为基础深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生；也化学effect中都许多上新蓬勃发展将在将会受益解答。将会 50 年，我们希望看到颇为多基于 GLP-1 及相关多肽属性的外科开刀工具，随着预防性的区域扩大而才会限于降糖外科开刀，根据病人的能够选取最佳的外科开刀工具。基本上仍未单单现了许多迷人的结果，将会一些意想不到的找到也许颇为加有利于该科技领域的更进一步蓬勃发展。

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编辑： 杨茜